تغيير الارتباط الكيميائي لإنتاج مضادات حيوية أقوي

تغيير الاتباط الكيميائي لإنتاج مضادات حيوية أقوي. أظهر الباحثون في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا MIT أنه يمكنهم تعديل المضادات الحيوية لتصبح أكثر فعالية ضد العدوى المقاومة للعقاقير، باعتماد طريقة بسيطة وهي الربط الكيميائي بين المضاد الحيوي الفانكوميسين vancomycin وبين الببتيدات المضادة للميكروبات AMPs. مما يؤدي لتعزيز فعالية الدواء بشكل كبير ضد سلالات من البكتيريا المقاومة للعقاقير. هذا التعديل سهل التنفيذ ويمكن استخدامه لإنشاء تركيبات إضافية من المضادات الحيوية والببتيدات.

يقول براد بنتيلوت Brad Pentelute، أستاذ الكيمياء المساعد في المعهد والمؤلف الرئيسي للدراسة “نحتاج عادة للكثير من الخطوات لتعديل الفانكوميسين قبل التمكن من ربطه مع مواد اخرى. ولكن باستعمال التقنية الحديثة  ليس علينا القيام بأي تعديل، نقوم فقط بخلط المواد معاً ونحصل على تفاعل اقتران”.

إنّ ربط مثل هذه الأدوية بجسم مضاد أو بروتين آخر يهدف إلى تسهيل وصول الأدوية إلى وجهاتها المقصودة.

خرج البحث بالتعاون بين معمل بنتيلوت Pentelute lab وجامعة ييل Yale وشركة التقانة الحيوية فيزتيرا Visterra، ومؤلفو الورقة البحثية التي نشرت في مجلة نيتشر Nature هما الباحثان في مرحلة ما بعد الدكتوراه في معهد ماساتشوستس دانيال كوهين Daniel Cohen وشي تشانغ Chi Zhang، وكولين فادن Colin Fadzen طالب الدراسات العليا في المعهد.

اكتشف كوهين بالصدفة منذ عدة سنوات بأنّ الحمض الأميني المسمى سيلينوسيستئين selenocysteine يمكنه التفاعل تلقائياً مع المركبات الطبيعية المعقدة دون الحاجة إلى محفز معدني. ووجد أنّه لدى خلط حمض السيلينوسيستئين منقوص الإلكترون مع الفانكوميسين، يرتبط الحمض الأميني بالحلقة العطرية الغنية بالإلكترونات داخل جزيء الفانكومايسين. وهذا فتح الباب أمام الباحثين لمحاولة استخدام هذا الحمض كمعالج لربط الببتيدات والجزيئات الصغيرة للعقاقير.

قام الباحثين بدمج السيلينوسيستئين (أحد الحموض الأمينية الطبيعية غير الشائعة، الموجود لدى البشر وعدد قليل من الأنزيمات وكائنات أخرى)، مع الببتيدات المضادة للميكروبات وهي بروتينات صغيرة تنتجها معظم الكائنات الحية كجزء من دفاعاتها المناعية.

ميزات التفاعل الجديد

• تنشأ الروابط الكيميائية بين الببتيدات والفانكوميسين في ذات الموقع. وبالتالي فإنّ جميع الجزيئات الناتجة متطابقة، ونحصل على منتج نقي يصعب الوصول إليه باستعمال الطرق الحالية لربط الجزيئات المعقدة.
• يتطلب إجراء التفاعل بالطرق القديمة ما يقارب 10-15 خطوة فقط لتعديل الفانكوميسين كيميائياً بطريقة تسمح له بالتفاعل مع الببتيد.
• يمكن لهذه التقنية أن تعمل على ربط الببتيدات بأي جزيء عضوي معقد يمتلك حلقة غنية بالإلكترونات. اختبر الباحثين ذلك لحوالي 30 جزيئًا آخر، بما في ذلك السيروتونين Serotonin وريسفيراترول Resveratrol وجدوا سهولة في الانضمام إلى الببتيدات المحتوية على سيلينوسيستئين.
• جمالية الطريقة كما يقول تشانغ هي أنّ الجزيئات المعقدة تمتلك مناطق يمكن استغلالها للاقتران مع البروتينات في جسم الإنسان. فإذا كان البروتين يمتلك مقبضًا من السيلينوسيستئين الذي طورناه، فهذا يبسط العملية بشكل كبير.

اختبر الباحثون اتحاد الفانكومايسين ومجموعة متنوعة من الببتيدات المضادة للميكروبات ووجدوا أن أحد هذه الجزيئات، وهو مزيج من الفانكوميسين وببتيد الدرماسبتين dermaseptin  كان أقوى بخمس مرات من الفانكوميسين وحده ضد سلالة بكتيريا المكورة المعوية البرازية E. faecalis، كما كان للفانكوميسين المرتبط ببتيد RP-1 قادرة على قتل بكتيريا الراكدة البومانية A. baumannii، رغم أنّ الفانكوميسين وحده ليس له تأثير على هذه السلالة؛ هذه السلالات لديها مستويات عالية من مقاومة الأدوية وغالبًا ما تسبب العدوى المكتسبة في المستشفيات.

التقنية الحديثة في معالجة السرطان

لم يكتشف الباحثون بعد آلية تأثير الطريقة الجديدة على نشاط الأدوية. ولكن يعتقدون أنّ باستطاعتهم استخدام هذه التقنية في صنع أدوية السرطان المستهدفة. وذلك عبر إلحاق أضداد أو بروتينات أخرى بأدوية السرطان، مما يساعد الأدوية على الوصول إلى وجهتها دون التسبب بآثار جانبية على الأنسجة السليمة.

يقول الباحثون إنّ إضافة السيلينوسيستئين إلى الببتيدات الصغيرة عملية مباشرة نوعًا ما. ولكن يتم العمل على تكييف الطريقة لاستخدامها مع بروتينات أكبر، كما يختبرون إمكانية إجراء هذا النوع من تفاعل الاقتران باستخدام الأحماض الأمينية الأكثر شيوعًا كمعالج عوضً عن السيلينوسيستئين.

المصادر:

Trafton, A. Chemical synthesis could produce more potent antibiotics. MIT News. Retrieved December 27, 2018, from http://news.mit.edu/2018/chemical-synthesis-more-potent-antibiotics-1105

Cohen, DT., & et al. A chemoselective strategy for late-stage functionalization of complex small molecules with polypeptides and proteins. Nature Chemistry, volume 11, pages78–85 (2019)