لقد تم تطبيق الربط الهالوجيني في هندسة البلورات، وبحوث المواد، وتكنولوجيا النانو لبعض الوقت. علماء من معهد هايدلبرغ للدراسات النظرية Heidelberg Institute for Theoretical Studies – HITS وأكاديمية العلوم التشيكية the Czech Academy of Science في براغ، قاموا بتطوير أداة جديدة لاستخدام الروابط الهالوجينية في تطبيقات اكتشاف العقاقير.
تم استغلال كيمياء الهالوجين من قِبل الكيميائيين الطبيين لمدة 70 عام. حتى الأن، كانت تعتبر الهالوجينات جيدة للاستفادة من خصائص ما يسمى ADMET (أوائل الحروف من الامتصاص Absorption ، التوزيع Distribution ،الاستقلاب Metabolism، الإفراز Excretion،السمية Toxicity) فهي تحسن الامتصاص الفموي وتسهل عبور الحواجز البيولوجية بواسطة العقاقير المحتملة، وهي مفيدة لملء تجاويف صغيرة كارهة للماء موجودة في عدة أهداف بروتينية، بالإضافة إلى أنها تطيل عمر العقار. باختصار: إنها تحقق أهداف العقاقير بشكل أكبر. ومع ذلك، فقد سبق تجاهُل التفاعلات المباشرة بواسطة ذرات الهالوجين في تطوير العقاقير ما قبل السريرية.
حالياً، علماء من هايدلبرغ وبراغ يعملون في كيمياء الكم وتصميم هياكل العقاقير، قاموا بتطوير وسيلة جديدة لاستخدام الروابط الهالوجينية في تطبيقات الكيمياء الطبية الحاسوبية واكتشاف العقاقير. هذه الدراسة التي يقودها الدكتور أجنيسيزكا برونوسكا Dr. Agnieszka Bronowska من معهد هايدلبرغ للدراسات النظرية Heidelberg Institute for Theoretical Studies – HITS بالتعاون مع علماء من أكاديمية العلوم التشيكيةCzech Academy، تم نشرها في مجلة الاتصالات الكيميائية Chemical Communication Journal – ChemComm.
معظم الهالوجينات – باستثناء الفلور- لها خصائص فريدة تسمح لها بتحقيق الاستقرار في التفاعلات المباشرة بين العقاقير المحتملة والأهداف البروتينية. هذه الخصائص في كم الكيمياء العضوية تُسمى توزع الشحنة حول ذرة الهالوجين، عندما ترتبط مع ركيزة ساحبة للإلكترونات. بشكل غير متوقع، وعلى الرغم من أنها سالبة الشحنة، فالهالوجينات تملك مناطق لا تزال موجبة الشحنة كما في الشكل (1). هذه المناطق (تُدعى الثقوب سيغما) هي المسؤولة عن طابع الاتجاه والاستقرار للروابط الهالوجينية مع الذرات الكهربية الأخرى كالأكسجين والنتروجين.
ثقوب سيغما تقود إلى أخطاء في التنبؤ ببنية وطاقة المعقد بروتين-عقار، الأمر الذي يؤدي إلى فشل تطوير العقاقير.
-
شكل (1) على اليسار: توزع الشحنة حول جزيئة البرومو بنزن. مناطق الكمون الكهربائي السلبي تظهر باللون الأزرق، والمناطق الموجبة بالفضي. والقرص الفضي في المقدمة يرمز إلى الثقب سيغما. على اليمين: تراكب تنبؤات الروابط المطروحة ل k17 وهو مثبط لإنزيم كازين كيناز 2 (PDB رمزه 20XY) مع (باللون الأحمر) وبدون (باللون الأزرق) محددة ثقوب سيغما، ومقارنتها مع التركيب البلوري (باللون الفضي).
رابط الصورة من الموقع الأصلي
http://www.h-its.org/deutsch/presse/images/HITSHalogenBonding_big.jpg
وبتقريب ثقوب سيغما موجبة الشحنة مع عديمة الكتلة، ذرات زائفة مشحونة (يرمز لها محددة ثقوب سيغما أوESH)، Agnieszka Bronowska وزملاؤه أدرجوا تأثير كيمياء الكم في أسرع (أقل دقة بكثير) الطرق الحسابية التي تنطبق على تصميم هياكل العقاقير. “جربنا ما يقارب مئة معقد بين البروتينات ذات الصلة الطبية والجزيئات المهلجنة” يقول برونوسكا. “أظهرت النتائج تحسناً كبيراً في وصف مثل هذه المعقدات عند إدخال ESH”.
وبالفعل تم تطبيق الطريقة الجديدة من قبل مجموعات بحثية في الجمهورية التشيكية والمملكة المتحدة والولايات المتحدة الأمريكية لتصميم مركبات للعلاج الكيميائي المقاوم للسرطان، وعلاج الأمراض المعدية ومرض الزهايمر.
المصدر:
Small change for a big improvement – halogen bonds and drug discovery. (January 18, 2013). Heidelberg Institute for Theoretical Studies – HITS. Retrieved from: http://www.h-its.org/english/press/pressreleases.php?we_objectID=944
